Oddelenie nádorovej biológie

ZAMERANIE

Najnovšie poznatky onkologického výskumu ukazujú, že na progresii nádorovej choroby sa významnou mierou podieľajú fyziologické faktory v mikroprostredí nádorového tkaniva, najmä nedostatok kyslíka (hypoxia) a znížené pH (acidóza). Hypoxia vzniká ako dôsledok nefunkčnej nádorovej cievnej siete, ktorá nedokáže kyslíkom dostatočne zásobovať všetky oblasti rastúceho nádorového tkaniva. Nádorové bunky sa nedostatku kyslíka dokážu prispôsobiť, pričom získajú agresívne vlastnosti, vrátane rezistencie na  chemoterapiu a rádioterapiu, ako aj schopnosti invadovať do okolitého tkaniva a metastázovať.

Hypoxia podporuje glykolytický nádorový metabolizmus produkjúci kyslé látky – laktátové ióny, protóny a kysličník uhličitý, ktorých sa bunky zbavujú systémom iónových transportérov, alebo neutralizáciou priamo v bunke pomocou bikarbonátových iónov. To vedie k zvýšeniu vnútrobunkového pH a k zníženiu pH v okolí bunky, acidóze, ktorá má podobné biologické dôsledky ako hypoxia. Detekcia hypoxie a acidózy v nádoroch má klinický význam. Oba tieto faktory sú indikátorom zlej prognózy nádorovej choroby, zlej odpovede na protinádorovú liečbu a prispievajú k vzniku metastáz.

V našom oddelení sa venujeme výskumu nádorovej hypoxie a acidózy s cieľom prispieť k objasneniu molekulárnych mechanizmov, ktoré zabezpečujú adaptáciu nádorových buniek na tieto stresy v nádorovom mikroprostredí. Zameriavame sa pritom na úlohu karbonickej anhydrázy IX (CA IX), ktorá bola identifikovaná v našom pracovisku a náš tím významne prispel k jej charakterizácii na molekulárnej aj funkčnej úrovni a k produkcii špecifických protilátok a ďalších reagencií vhodných na výskum aj klinické aplikácie.

CA IX je indukovaná hypoxiou a podieľa sa na vzniku nádorovej acidózy. Prednostne sa nachádza na bunkovom povrchu, kde sa zúčastňuje na kontrole pH a podporuje prežívanie, migráciu a invazívnosť nádorových buniek. Okrem toho môže byť uvoľnená do telesných tekutín mechanizmom odštiepenia ektodomény. CA IX sa produkuje takmer výhradne v nádorových tkanivách a v súčasnosti sa celosvetovo využíva ako biomarker hypoxie a acidózy v rôznych typoch nádorov. Záujem o CA IX sa sústreďuje najmä na možnosť jej využitia ako prognostického a prediktívneho nádorového biomarkera. Zároveň je predmetom vývoja a klinických skúšok ako sľubný terč pre protinádorovú imunoterapiu.

V súčasnosti sa zaoberáme najmä úlohou CA IX v nádorovom metabolizme, v metastatickej kaskáde a v signalizačných dráhach podporujúcich nádorovú progresiu. Okrem toho skúmame efekt rôznych liekov a inhibítorov na hladinu a aktivitu CA IX a na prežívanie buniek, ktoré tento proteín obsahujú. Naším hlavným cieľom je odhaliť nové možnosti klinického využitia CA IX v diagnostike a terapii.

KOLEKTÍV

Mgr. Eliška Švastová PhD.

vedúca oddelenia

02/ 59 302 404


VEDÚCI  VEDECKÍ PRACOVNÍCI:

prof. RNDr. Silvia Pastoreková, DrSc.

prof. RNDr. Jaromír Pastorek, DrSc.

MVDr. Juraj Kopáček, DrSc.

SAMOSTATNÍ VEDECKÍ PRACOVNÍCI:

RNDr. Monika Baráthová, PhD., zástupkyňa vedúcej oddelenia, group leader

RNDr. Lucia Csáderová, PhD.

RNDr. Adriana Gibadulinová, PhD.

PharmDr. Tereza Goliaš, PhD.

RNDr. Martina Labudová, PhD.

RNDr. Ingeborg Režuchová, PhD.

RNDr. Martina Takáčová, PhD.

RNDr. Miriam Zaťovičová, CSc., group leader

VEDECKÍ PRACOVNÍCI:

RNDr. Mária Bartošová, PhD.

RNDr. Petra Belvončíková, PhD.

RNDr. Katarína Grossmannová, PhD.

Mgr. Ivana Kajanová, PhD.

RNDr. Ľubomíra Lukáčiková, PhD.

RNDr. Veronika Šimko, PhD.

Mgr. Lucia Škvarková, PhD.

VEDECKO-TECHNICKÍ PRACOVNÍCI:

Mgr. Lenka Jelenská

Mgr. Oľga Sedláková

DOKTORANDI:

Mgr. Eva Kocianová

Mgr. Veronika Kubašová

Ing. Barbora Puzderová

Mgr. Sabína Strapcová

LABORANTKY:

Jana Išová

Alena Kosorínová

Kvetoslava Tarábková

  • APVV-16-0343 (2017-2021), Vplyv liečby komorbidít na tumorigenézu a úloha nádorového mikroprostredia v tomto procese, J. Pastorek
  • APVV-15-0697 (2016-2020), Úloha CA IX v adaptácii na nádorové mikroprostredie a v rezistencii na protinádorovú terapiu: molekulárne mechanizmy a klinické implikácie, S. Pastoreková
  • APVV-14-0816 (2015-2019), Objasnenie nových prometastatických funkcií nádorovo-asociovanej karbonickej anhydrázy IX a jej interakcie so zápalovou odpoveďou, E. Švastová
  • APVV-15-0720 (2016-2020), Stanovenie aktivity transfer faktora, imunostimulačného preparátu z extraktu leukocytov a štandardizácia jeho prípravy, J. Kopáček
  • SASPRO-0035/01/02 (2015-2018), Cielený zásah karbonickej anhydrázy IX a pyruvát dehydrogenázy kinázy 1 v hypoxických kolorektálnych nádoroch, T. Goliaš
  • VEGA-2/0108/16 (2016-2019), Solubilná a/alebo exozómovo-viazaná karbonická anhydráza IX ako biologicky aktívna molekula. M. Zaťovičová
  • VEGA-2/0122/16 (2016-2019), Interakcia medzi hypoxiou a signálnymi dráhami zapojenými v diferenciácii, nádorovej progresii a metastázovaní, M. Takáčová
  • VEGA-2/0133/16 (2016-2019), Presmerovanie liekov na protinádorovú liečbu ako nový prístup k terapii kolorektálnych karcinómov: molekulárne mechanizmy a potenciálne aplikácie, M. Baráthová
  • VEGA-2/0155/15 (2015-2018), Úloha karbonickej anhydrázy IX v nádorovom metabolizme: regulácia, funkcia a klinický význam, A. Gibadulinová
  • VEGA-2/0147/15 (2015-2018), Molekulové dráhy regulované karbonickou anhydrázou IX v hypoxických nádorových bunkách J. Kopáček
  • VEGA- 2/0139/15 (2015-2018), Úloha hypoxiou-indukovanej karbonickej anhydrázy IX v invazivite nádorových buniek, E. Švastová
  • Panisova E, Kery M, Sedlakova O, Brisson L, Debreova M, Sboarina M, Sonveaux P, Pastorekova S, Svastova E. Lactate stimulates CA IX expression in normoxic cancer cells. Oncotarget. 2017 Sep 12;8(44):77819-77835. doi: 10.18632/oncotarget.20836.
  • Simko V, Iuliano F, Sevcikova A, Labudova M, Barathova M, Radvak P, Pastorekova S, Pastorek J, Csaderova L. Hypoxia induces cancer-associated cAMP/PKA signalling through HIF-mediated transcriptional control of adenylyl cyclases VI and VII. Sci Rep. 2017 Aug 31;7(1):10121. doi: 10.1038/s41598-017-09549-8.
  • Simko V, Takacova M, Debreova M, Laposova K, Ondriskova-Panisova E, Pastorekova S, Csaderova L, Pastorek J. Dexamethasone downregulates expression of carbonic anhydrase IX via HIF-1α and NF-κB-dependent mechanisms. Int J Oncol. 2016 Oct;49(4):1277-88. doi: 10.3892/ijo.2016.3621.  Takacova M, Hlouskova G, Zatovicova M, Benej M, Sedlakova O, Kopacek J, Pastorek J, Lacik I, Pastorekova S. Encapsulation of anti-carbonic anhydrase IX antibody in hydrogel microspheres for tumor targeting. J Enzyme Inhib Med Chem. 2016;31(sup1):110-118.  Rosenberg V, Pastorekova S, Zatovicova M, Vidlickova I, Jelenska L, Slezak P. High serum carbonic anhydrase IX predicts shorter survival in head and neck cancer. Bratisl Lek Listy. 2016;117(4):201-4.
  • Vidlickova I, Dequiedt F, Jelenska L, Sedlakova O, Pastorek M, Stuchlik S, Pastorek J, Zatovicova M, Pastorekova S. Apoptosis-induced ectodomain shedding of hypoxia-regulated carbonic anhydrase IX from tumor cells: a double-edged response to chemotherapy. BMC Cancer. 2016 Mar 19;16:239. doi: 10.1186/s12885-016-2267-4.
  • Gibadulinova A, Pastorek M, Filipcik P, Radvak P, Csaderova L, Vojtesek B, Pastorekova S. Cancer-associated S100P protein binds and inactivates p53, permits therapy-induced senescence and supports chemoresistance. Oncotarget. 2016 Apr 19;7(16):22508-22. doi: 10.18632/oncotarget.7999.
  • Pastorek M, Simko V, Takacova M, Barathova M, Bartosova M, Hunakova L, Sedlakova O, Hudecova S, Krizanova O, Dequiedt F, Pastorekova S, Sedlak J. Sulforaphane reduces molecular response to hypoxia in ovarian tumor cells independently of their resistance to chemotherapy. Int J Oncol. 2015 Jul;47(1):51-60. doi: 10.3892/ijo.2015.2987.
  • Pastorek J, Pastorekova S. Hypoxia-induced carbonic anhydrase IX as a target for cancer therapy: from biology to clinical use. Semin Cancer Biol. 2015 Apr;31:52-64. doi: 10.1016/j.semcancer.2014.08.002.
  • Zatovicova M, Jelenska L, Hulikova A, Ditte P, Ditte Z, Csaderova L, Svastova E, Schmalix W, Boettger V, Bevan P, Pastorek J, Pastorekova S. Monoclonal antibody G250 targeting CA Ⅸ: Binding specificity, internalization and therapeutic effects in a non-renal cancer model. Int J Oncol. 2014 Dec;45(6):2455-67. doi: 10.3892/ijo.2014.2658.

PATENTY

MN Gene and Protein, US patent 5,384,676 (inventori Závada, Pastoreková, Pastorek) a ďalšie rodiny medzinárodných patentov zameraných na diagnostické a terapeutické využitie nádorovo-asociovaného proteínu CA IX (pôvodne nazvaného MN),

Vrátane:

MN/CA9 splice variants (Pastorek, Baráthová)

MN/CA IX-specific monoclonal antibodies generated from MN/CA IX-deficient mice and methods of use (Pastorek, Pastoreková, Zaťovičová, Závada, Ortová-Gut, Závadová)

Soluble Form of Carbonic Anhydrase IX (s-CA IX), Assays to Detect s-CA IX, CA IXs Coexpression with HER-2/neu/c-erbB-2 and CA IX-Specific Monoclonal Antibodies to Non-Immunodominant Epitopes (Pastorek, Pastoreková, Zaťovičová, Závada, Ortová-Gut, Závadová)