Oddelenie nádorovej biológie

ZAMERANIE

Najnovšie poznatky onkologického výskumu ukazujú, že na progresii nádorovej choroby sa významnou mierou podieľajú fyziologické faktory v mikroprostredí nádorového tkaniva, najmä nedostatok kyslíka (hypoxia) a znížené pH (acidóza). Hypoxia vzniká ako dôsledok nefunkčnej nádorovej cievnej siete, ktorá nedokáže kyslíkom dostatočne zásobovať všetky oblasti rastúceho nádorového tkaniva. Nádorové bunky sa nedostatku kyslíka dokážu prispôsobiť, pričom získajú agresívne vlastnosti, vrátane rezistencie na  chemoterapiu a rádioterapiu, ako aj schopnosti invadovať do okolitého tkaniva a metastázovať.

Hypoxia podporuje glykolytický nádorový metabolizmus produkjúci kyslé látky – laktátové ióny, protóny a kysličník uhličitý, ktorých sa bunky zbavujú systémom iónových transportérov, alebo neutralizáciou priamo v bunke pomocou bikarbonátových iónov. To vedie k zvýšeniu vnútrobunkového pH a k zníženiu pH v okolí bunky, acidóze, ktorá má podobné biologické dôsledky ako hypoxia. Detekcia hypoxie a acidózy v nádoroch má klinický význam. Oba tieto faktory sú indikátorom zlej prognózy nádorovej choroby, zlej odpovede na protinádorovú liečbu a prispievajú k vzniku metastáz.

V našom oddelení sa venujeme výskumu nádorovej hypoxie a acidózy s cieľom prispieť k objasneniu molekulárnych mechanizmov, ktoré zabezpečujú adaptáciu nádorových buniek na tieto stresy v nádorovom mikroprostredí. Zameriavame sa pritom na úlohu karbonickej anhydrázy IX (CA IX), ktorá bola identifikovaná v našom pracovisku a náš tím významne prispel k jej charakterizácii na molekulárnej aj funkčnej úrovni a k produkcii špecifických protilátok a ďalších reagencií vhodných na výskum aj klinické aplikácie.

CA IX je indukovaná hypoxiou a podieľa sa na vzniku nádorovej acidózy. Prednostne sa nachádza na bunkovom povrchu, kde sa zúčastňuje na kontrole pH a podporuje prežívanie, migráciu a invazívnosť nádorových buniek. Okrem toho môže byť uvoľnená do telesných tekutín mechanizmom odštiepenia ektodomény. CA IX sa produkuje takmer výhradne v nádorových tkanivách a v súčasnosti sa celosvetovo využíva ako biomarker hypoxie a acidózy v rôznych typoch nádorov. Záujem o CA IX sa sústreďuje najmä na možnosť jej využitia ako prognostického a prediktívneho nádorového biomarkera. Zároveň je predmetom vývoja a klinických skúšok ako sľubný terč pre protinádorovú imunoterapiu.

V súčasnosti sa zaoberáme najmä úlohou CA IX v nádorovom metabolizme, v metastatickej kaskáde a v signalizačných dráhach podporujúcich nádorovú progresiu. Okrem toho skúmame efekt rôznych liekov a inhibítorov na hladinu a aktivitu CA IX a na prežívanie buniek, ktoré tento proteín obsahujú. Naším hlavným cieľom je odhaliť nové možnosti klinického využitia CA IX v diagnostike a terapii.

KOLEKTÍV

Mgr. Eliška Švastová PhD.

vedúca oddelenia

02/ 59 302 404


VEDÚCI  VEDECKÍ PRACOVNÍCI:

prof. RNDr. Silvia Pastoreková, DrSc.

MVDr. Juraj Kopáček, DrSc.

EMERITUS:

prof. RNDr. Jaromír Pastorek, DrSc. (professor Emeritus) – spoluobjaviteľ nádorovo-asociovaného proteínu CA IX; dlhoročný člen a vedúci kolektívu Oddelenia nádorovej biológie (1992 – 1998), bývalý riaditeľ Virologického ústavu SAV (2001 – 2009) a predseda Slovenskej Akadémie Vied (2009 – 2014)

SAMOSTATNÍ VEDECKÍ PRACOVNÍCI:

RNDr. Monika Baráthová, PhD., zástupkyňa vedúcej oddelenia, group leader

RNDr. Petra Belvončíková, PhD.

RNDr. Lucia Csáderová, PhD.

PharmDr. Tereza Goliaš, PhD.

RNDr. Katarína Grossmannová, PhD.

Mgr. Ivana Kajanová, PhD.

RNDr. Martina Labudová, PhD.

RNDr. Ingeborg Režuchová, PhD.

RNDr. Martina Takáčová, PhD.

RNDr. Miriam Zaťovičová, CSc., group leader

VEDECKÍ PRACOVNÍCI:

RNDr. Mária Bartošová, PhD.

Mgr. Eva Kocianová, PhD.

RNDr. Mariia Lohoida, PhD.

RNDr. Ľubomíra Lukáčiková, PhD.

Ing. Barbora Puzderová, PhD.

Mgr. Lucia Škvarková, PhD.

VEDECKO-TECHNICKÍ PRACOVNÍCI:

RNDr. Lenka Jelenská

DOKTORANDI:

Mgr. Kamila Bernátová

Mgr. Jana Lapinová

Mgr. Viktória Piatriková

Mgr. Katarína Ščasná

Mgr. Tomáš Talač

Externí doktorandi:

MUDr. Silvia Fečíková, št. odbor Onkológia, LF UK, ext. pracovisko NÚTPCH a HCH Vyšné Hágy

LABORANTKY:

Jana Išová

Alena Kosorínová

Projekty APVV (Agentúra na podporu výskumu a vývoja MŠVVaŠ SR)

Cytokínové profilovanie v spojení s imunotargetingom karbonickej anhydrázy IX ako perspektívny nástroj v diagnostike a liečbe rakoviny pankreasu. Evidenčné číslo projektu: APVV 20-0480, zodpovedný riešiteľ: Eliška Švastová. Trvanie projektu: 07/2021-06/2025.

Využitie nanomedicíny v boji proti rakovine pankreasu prostredníctvom zacielenia nádorovo-asociovanej karbonickej anhydrázy IX. Evidenčné číslo projektu: APVV 20-0485, zodpovedný riešiteľ: Lucia Csáderová. Trvanie projektu: 07/2021-06/2025.

Vývoj unikátneho TiMg kompozitného zubného implantátu. Evidenčné číslo projektu: APVV-20-0417. Spoluriešiteľský projekt. Zodpovedný riešiteľ za BMC SAV: Martina Takáčová. Trvanie projektu: 07/2021-06/2025.

Objasnenie nových prometastatických funkcií nádorovo-asociovanej karbonickej anhydrázy IX a jej interakcie so zápalovou odpoveďou. Evidenčné číslo projektu: APVV 14-0816, zodpovedný riešiteľ: Eliška Švastová. Trvanie projektu: 2015-2019.

Úloha CA IX v adaptácii na nádorové mikroprostredie a v rezistencii na protinádorovú terapiu: molekulárne mechanizmy a klinické implikácie. Evidenčné číslo projektu: APVV 15-0697, zodpovedný riešiteľ: Silvia Pastoreková. Trvanie projektu: 2016-2020.

Stanovenie aktivity transfer faktora, imunostimulačného preparátu z extraktu leukocytov a štandardizácia jeho prípravy. Evidenčné číslo: APVV 15-0720, zodpovedný riešiteľ: Juraj Kopáček. Trvanie projektu: 2016-2020.

Vplyv liečby komorbidít na tumorigenézu a úloha nádorového mikroprostredia v tomto procese. Evidenčné číslo projektu: APVV 16-0343, zodpovedný riešiteľ: Monika Baráthová. Trvanie projektu: 2017-2021.

Fenomény „bunka v bunke“ ako mikroevolučné procesy v nádorovej progresii: úloha hypoxiou-indukovanej karbonickej anhydrázy IX. Project code: APVV 19-0098 , PI: Silvia Pastoreková, Duration: 2020-2024.

Projekty VEGA (Vedecká grantová agentúra MŠVVaŠ SR a SAV)

Vplyv kombinovanej terapie prírodnými polyfenolmi a nesteroidnými protizápalovými liečivami na nádorové mikroprostredie. Evidenčné číslo projektu: VEGA (2/0061/21). Zodpovedný riešiteľ: Katarína Grossmannová. Trvanie projektu: 2021-2024.

Regulácia aktivity pyruvát dehydrogenázy kinázy 1 pri ovplyvňovaní glykolytického metabolizmu v hypoxických nádoroch. Evidenčné číslo projektu: VEGA (2/0078/19), zodpovedný riešiteľ: Tereza Goliaš. Trvanie projektu: 2019-2022.

Štúdium prometastatických funkcií CAIX, jej vzťahu k mucínom a hypoxického mikroprostredia v rakovine pankreasu. Evidenčné číslo projekt: VEGA (2/0105/19), zodpovedný riešiteľ: Eliška Švastová. Trvanie projektu: 2019-2022.

Odhalenie mechanizmov spájajúcich obezitu s nádorovou progresiou: interakcia medzi adipocytmi a nádorovými bunkami. Evidenčné číslo projektu: VEGA (2/0076/20), zodpovedný riešiteľ: Martina Takáčová. Trvanie projektu: 2020-2023.

Vplyv kombinovanej terapie s karnozínom na proces tumorigenézy v modeloch kolorektálneho karcinómu. Evidenčné číslo projektu: VEGA (2/0090/20), zodpovedný riešiteľ: Monika Baráthová. Trvanie projektu: 2020-2023.

Karbonická anhydráza IX: jeden z kľúčových komponentov exozómov sekretovaných z nádorových buniek. Evidenčné číslo projektu: VEGA (2/0074/20), zodpovedný riešiteľ: Miriam Zaťovičová. Trvanie projektu: 2020-2023.

Spoluriešiteľské projekty:

Projekty MŠ SR:

Výskum humanizovaných protilátok v cielenej liečbe hypoxických nádorov (HUMABCAIX). Evidenčné číslo projektu: 2018/14554:1-26C0; Žiadateľ: MABPRO a.s., PI: Jaromír Pastorek; spoluriešiteľská organizácia: BMC SAV, PI: Silvia Pastoreková. Trvanie projektu: 2018-2021.

Projekty MZ SR:

Klinická evaluácia prognostickej a prediktívnej hodnoty tkanivovej a sérovej karbonickej anhydrázy IX v karcinómoch prsníka. Evidenčné číslo projektu: MZ SR 2019/26-LFUK-14; Žiadateľ: Lekárska fakulta, UK BA, PI: Kamil Pohlodek; Spoluriešiteľská organizácia: BMC SAV, PI: Ingeborg Režuchová. Trvanie projektu: 2019-2021.

Projekty štrukturálnych fondov Európskej únie:

Integratívna stratégia v rozvoji personalizovanej medicíny vybraných zhubných nádorových ochorení a jej vplyv na kvalitu života (LISPER). Evidenčné číslo projektu: 313011V446, žiadateľ: Lekárska fakulta, UK BA, PI: Lukáš Plank; spoluriešiteľská organizácia: BMC SAV, PI: Miroslav Chovanec. Trvanie projektu: 2019-2021.

Dlhodobý strategický výskum prevencie, intervencie a mechanizmov obezity a jej komorbidít. Evidenčné číslo projektu: NFP313010V344, žiadateľ: BMC SAV, PI: Silvia Pastoreková. Trvanie projektu: 2020-2023.

Vybrané predchádzajúce projekty:

Biočipy a biosenzory pre glykorozpoznávanie, ich vývoj, príprava a využitie pri výskume rakoviny. Evidenčné číslo projektu: APVV-14-0753. Žiadateľ: Chemický ústav, PI: Jaroslav Katrlík. Spoluriešiteľská organizácia: BMC SAV, PI: Eliška Švastová. Trvanie projektu: 2015-2019.

Úloha ektodomény CA IX v nádorovom raste a metastázovaní. Evidenčné číslo projektu: Leona Lauder and George Schwab Foundation. Zodpovedný riešiteľ: Silvia Pastoreková. Trvanie projektu: 2014-2019.

Objasnenie nových pro-metastatických funkcií hypoxiou-indukovanej karbonickej anhydrázy IX v rakovine pankreasu. Slovenská akademická informačná agentúra (SAIA), Action Austria—Slovakia. Žiadateľ: BMC SAV, PI: Eliška Švastova. Spoluriešiteľská organizácia: Medical University Vienna, Institute of Cancer Research, PI: Paola Martinelli. Duration: 02/2018 – 07/2018.

Cielený zásah karbonickej anhydrázy IX a pyruvát dehydrogenázy kinázy 1 v hypoxických kolorektálnych nádoroch. Evidenčné číslo projektu: SASPRO-0035/01/02, zodpovedný riešiteľ: Tereza Goliaš. Trvanie projektu: 2015-2018.

Asociácia hypoxiou-indukovanej karbonickej anhydrázy IX s odpoveďou na liečbu, s mikro-RNA profilom a onkogénnymi dráhami: od integrovanej analýzy NCI60 panelu nádorových buniek k pacientom. Evidenčné číslo projektu: SAS-MOST-JRP, PI: Silvia Pastoreková. Trvanie projektu: 2015-2017.

Biomedicínske inžinierstvo pre vývoj diagnostiky a terapie nádorových a mozgových chorôb. Evidenčné číslo projektu: FP7-PEOPLE-2010-ITN-264417 (Projekt 7RP). Žiadateľ: Michiel J Vellekoop, Vienna University of Technology; Spoluriešiteľská organizácia: Virologický ústav SAV, zodpovedný riešiteľ: Silvia Pastoreková. Trvanie projektu: 2011-2015.

Metastázy ako dôsledok nádorového mikroprostredia (METOXIA). Evidenčné číslo projeku: HEALTH-2007-222741 (Projekt 7RP). Žiadateľ: Erik O. Pettersen, University of Oslo; Spoluriešiteľská organizácia: Virologický ústav SAV, zodpovedný riešiteľ: Silvia Pastoreková. Trvanie projektu: 2009-2014.

Hypoxia, jej vnímanie, signalizácia a adaptačné odpovede. Evidenčné číslo projektu: COST Action TD0901. Žiadateľ: Roland Wenger, University of Zurich; Spoluriešiteľská organizácia: Virologický ústav SAV, zodpovedný riešiteľ: Silvia Pastoreková. Trvanie projektu:2009-2013.

RECENT

2022

Zatovicova M, Kajanova I, Barathova M, Takacova M, Labudova M, Csaderova L, Jelenska L, Svastova E, Pastorekova S, Harris AL, Pastorek J. Novel humanized monoclonal antibodies for targeting hypoxic human tumors via two distinct extracellular domains of carbonic anhydrase IX. Cancer Metab. 2022 Feb 2;10(1):3. doi: 10.1186/s40170-022-00279-8.PMID: 35109923

Takacova M, Kajanova I, Kolarcikova M, Lapinova J, Zatovicova M, Pastorekova S. Understanding metabolic alterations and heterogeneity in cancer progression through validated immunodetection of key molecular components: a case of carbonic anhydrase IX. Cancer Metastasis Rev. Jan 2022 Dec;40(4):1035-1053. doi: 10.1007/s10555-021-10011-5. Epub 2022 Jan 26.PMID: 35080763

Grossmannova K, Barathova M, Belvoncikova P, Lauko V, Csaderova L, Tomka J, Dulka T, Pastorek J, Madaric J. Hypoxia Marker Carbonic Anhydrase IX Is Present in Abdominal Aortic Aneurysm Tissue and Plasma. Int J Mol Sci. 2022 Jan 14;23(2):879. doi: 10.3390/ijms23020879.PMID: 35055064

Urbanova M, Buocikova V, Trnkova L, Strapcova S, Kajabova VH, Melian EB, Novisedlakova M, Tomas M, Dubovan P, Earl J, Bizik J, Svastova E, Ciernikova S, Smolkova B. DNA Methylation Mediates EMT Gene Expression in Human Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Cell Lines. Int J Mol Sci. 2022 Feb 14;23(4):2117. doi: 10.3390/ijms23042117.PMID: 35216235

2021

Ibrahim AMH, Takacova M, Jelenska L, Csaderova L, Balog M, Kopacek J, Svastova E, Krizik P. The effect of surface modification of TiMg composite on the in-vitro degradation response, cell survival, adhesion, and proliferation. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 2021 Aug;127:112259. doi: 10.1016/j.msec.2021.112259. Epub 2021 Jun 17.PMID: 34225844

Antal I, Koneracka M, Kubovcikova M, Zavisova V, Jurikova A, Khmara I, Omastova M, Micusik M, Barathova M, Jelenska L, Kajanova I, Zatovicova M, Pastorekova S. Targeting of carbonic anhydrase IX-positive cancer cells by glycine Epub -coated superparamagnetic nanoparticles. Colloids Surf B Biointerfaces. 2021 Sep;205:111893. doi: 10.1016/j.colsurfb.2021.111893. 2021 Jun 2.PMID: 34116397

V spolupráci:

Demandt JAF, Dubois LJ, van Kuijk K, Zaťovičová M, Jin H, Parkkila S, van der Laan SW, Jelenska L, Mees BME, Reutelingsperger CPM, Cleutjens KBJM, van der Kallen CJH, Schalkwijk CG, van Greevenbroek MMJ, Biessen EAL, Pasterkamp G, Pastoreková S, Stehouwer CDA, Sluimer JC. The hypoxia-sensor carbonic anhydrase IX affects macrophage metabolism, but is not a suitable biomarker for human cardiovascular disease. Sci Rep. 2021 Jan 11;11(1):425. doi: 10.1038/s41598-020-79978-5.PMID: 33432108

Echeverri Ruiz NP, Mohan V, Wu J, Scott S, Kreamer M, Benej M, Golias T, Papandreou I, Denko NC. Dynamic regulation of mitochondrial pyruvate metabolism is necessary for orthotopic pancreatic tumor growth. Cancer Metab. 2021 Nov 8;9(1):39. doi: 10.1186/s40170-021-00275-4.PMID: 34749809

2020

2019

2017

2016

2015

MOST CITED

COLLABORATIVE PAPERS:

PATENTY

MN Gene and Protein, US patent 5,384,676 (inventori Závada, Pastoreková, Pastorek) a ďalšie rodiny medzinárodných patentov zameraných na diagnostické a terapeutické využitie nádorovo-asociovaného proteínu CA IX (pôvodne nazvaného MN),

Vrátane:

MN/CA9 splice variants (Pastorek, Baráthová)

MN/CA IX-specific monoclonal antibodies generated from MN/CA IX-deficient mice and methods of use (Pastorek, Pastoreková, Zaťovičová, Závada, Ortová-Gut, Závadová)

Soluble Form of Carbonic Anhydrase IX (s-CA IX), Assays to Detect s-CA IX, CA IXs Coexpression with HER-2/neu/c-erbB-2 and CA IX-Specific Monoclonal Antibodies to Non-Immunodominant Epitopes (Pastorek, Pastoreková, Zaťovičová, Závada, Ortová-Gut, Závadová)